第13届Albert Renold奖 | 用干细胞解决胰岛素缺乏或过剩的问题

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第13届Albert Renold奖 | 用干细胞解决胰岛素缺乏或过剩的问题

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2019年9月17日,在巴塞罗纳举行的EASD年会上,来自赫尔辛基大学儿童和青少年医院的Timo Otonkoski教授荣获第13届Albert Renold奖。他的研究方向是用干细胞解决胰岛素过剩或缺乏。

上世纪八十年代发现新生儿出现胰岛素导致的低血糖,Timo教授对此产生兴趣。他研究了从胚胎到新生儿过程中胰岛素对葡萄糖的作用,发现外源性的物质如烟碱,内源性物质如HGF、EGFs都可促进β细胞生长。随后,Timo教授又在临床病例中发现ABCC8和SLC16A1突变可导致高胰岛素血症。因此,他开始考虑将干细胞诱导为胰岛β细胞。

胰岛β细胞是胰岛素的唯一来源。因此,β细胞发育异常或功能紊乱可能导致胰岛素缺乏或过量,表现为高血糖或低血糖。常见形式的糖尿病是病原性异质的。试验证明,移植胰岛β细胞可近似恢复1型糖尿病患者的生理胰岛素分泌能力。为了绝大多数糖尿病患者能使用这种治疗方式,需要找到新的可移植的胰岛素生成细胞来源。

Timo Otonkoski教授

先前此类研究主要都是用与人胰腺结构相似的小鼠进行的。虽然相似,但小鼠和人胰腺发育和β细胞有显著差异。出于这个原因,小鼠模型存在的缺点可能会掩盖对人类糖尿病病理学的理解。

干细胞为解决这两个问题提供了最佳备选答案。由于可以使用源自患者的iPSC作为起始材料,从而得以概括出对个体基因型特异的功能特征,人类多能干细胞(hPSC)分化领域的进展现在使得在体外获得无限数量的人β细胞成为可能。基于移植细胞的基因组编辑技术,更先进的分化方案和人源化小鼠模型的开发为更复杂形式的β细胞功能障碍的建模开辟了新的视野。多能干细胞在糖尿病建模方面也取得了进展。

随着诱导多能干细胞研究的兴起,他也投身于这一领域。他的团队先对比了诱导多能干细胞和普通的胚胎干细胞以及成纤维细胞之间的基因表达差异和基因编辑技术在诱导多能干细胞上的应用。干细胞的基因组编辑用于降低细胞系之间的变异性和集中于特定遗传变型。干细胞培养方法已经可以用于模拟发育缺陷,并且研究胰岛素分泌的可能性不断改进。CRISPR-Cas9技术能够精确设计特定的遗传变异,靶向转录调节和全基因组遗传筛选。使用CRISPR / Cas9技术进行基因组编辑为研究特定基因型的影响提供了强大的可能性。CRISPR / Cas9也可用于转录调节,以改善干细胞衍生的胰岛的功能成熟。这些可用于将来的转化糖尿病研究。此外,也可以了解编码和非编码糖尿病相关遗传变异的机制,从而更准确地评估它们对糖尿病发病机制的贡献。可以预测,人类细胞模型的最新技术发展与靶向基因组修饰相结合将导致未来几年糖尿病功能基因组研究的蓬勃发展。由于非编码DNA区域中存在许多与疾病相关的基因位点,该任务非常艰巨。巧妙地使用CRISPR-Cas9和类似技术无疑将加速对1型糖尿病与2型糖尿病风险相关遗传变异之间的相互作用。这些方法也将用于药物筛选、加强个体化治疗目标的发展。

Timo教授的团队发现通过诱导多能干细胞所诱导分化的胰岛也具有正常的生理功能。随后还发现了一种可导致1型糖尿病的基因突变,即STAT3基因突变。并发现纠正该患者的诱导多能干细胞中的该基因的突变再将其转化成胰岛细胞对该疾病有明显的治疗作用。了解β细胞功能障碍的分子机制对于开发有效的糖尿病管理和预防方法至关重要。这项工作需要人β细胞模型。除了原始分离的胰岛,其他模型包括持续存活的人β细胞系和多能干细胞衍生的胰岛样细胞。人类胰岛是糖尿病研究中罕见珍贵的材料。然而,它们的可用性是有限的,并且很难从具有特定基因型的患者获得。Thomson等人于1998年首次描述人类胚胎干细胞(hESC),启示将人类胚胎干细胞作为生物学研究工具。Soria等人于2000年首次报道了自发分化的表达胰岛素的小鼠胚胎干细胞或可用于治疗糖尿病。使用干细胞衍生的胰岛研究β细胞生理学的可能性正在迅速发展。诱导的多能干细胞可以从任何个体的体细胞产生并分化成胰腺细胞。这构成了一种宝贵的方法体系,可以深入了解人类β细胞的发育和生理,并产生改进的疾病模型。正常器官发育的再现也可以模拟发育缺陷,如果使用末期分化的β细胞胰岛则不可能达到。

多能干细胞的挑战在于它们是真正原始的干细胞,并且难以保证它们完全丧失其多能性并且专门致力于所需的谱系。理论上有吸引力的替代方案基于将体细胞直接转化为谱系特异性可扩增祖细胞,然后可以进一步分化为成熟细胞。然而,细胞命运的转化很可能涉及多能性的短暂阶段。最近,Hebrok Ding等人研究表明,直接转换策略可成功应用于从人成纤维细胞产生强力可扩增的胰腺祖细胞。这些细胞保持了分化为能够维持糖尿病小鼠血糖正常的功能性胰岛素生成细胞的能力。

Timo通过干细胞所诱导的胰岛β细胞样细胞的研究,发现了INS、MANF、YIPF5等因子可导致内质网应激,从而产生对胰岛β细胞的毒性,并提出诱导多能干细胞技术为诸如此类的糖尿病发病机制的研究提供了大量的实验材料和广阔的前景。后来又把多能干细胞技术运用到了高胰岛素血症的疾病造模之中,取得了突破性进展。

近年来干细胞因其应用广泛性得到关注。从上世纪八十年代出现新生儿低血糖病例至今,Timo教授研究了影响胰岛β细胞生长的内源性因素、外源性因素和突变基因。随后,他对比了诱导多能干细胞和普通的胚胎干细胞以及成纤维细胞之间的基因表达差异,和基因编辑技术在诱导多能干细胞上的应用,他致力于干细胞方面的研究,验证了诱导多能干细胞所诱导分化的胰岛也具有正常的生理功能的工作将目前火热的干细胞领域与糖尿病研究结合,为糖尿病的治疗开拓了新思路。

(来源:《国际糖尿病》编辑部)

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